Antes de empezar su carrera filmográfica, trabajaba como vendedor, y ganaba unos 25 dólares por semana. Entonces conoció al actor Nicholas Cage, quien le llevó a probar suerte en la interpretación. Consiguió un papel en 1984, actuando como Glen Lantz, en su primera película de terror Pesadilla en Elm Street', dirigida por Wes Craven. Ha interpretado roles diversos, como el de un joven con tijeras en lugar de manos en la película de Tim Burton Edward Scissorhands, al director de cine Edward D. Wood Jr. en Ed Wood, a Don Juan DeMarco, un agente encubierto del FBI en Donnie Brasco, al escritor y periodista Hunter S. Thompson en la película de culto Miedo y asco en Las Vegas, a un excéntrico buscador de libros llamado Lucas Corso en La novena puerta, un travesti llamado Bon Bon en Antes que anochezca, al autor del clásico Peter Pan, James Matthew Barrie en la película Finding Neverland y al capitán Jack Sparrow en Piratas del Caribe: La maldición de la Perla Negra, Piratas del Caribe: El cofre del hombre muerto y Piratas del Caribe: en el fin del mundo. Su popularidad llegó por su papel del joven policía Tommy Hanson en 21 Jump Street, serie estadounidense estrenada en 1987 y que estuvo 5 años en antena.

Una de las colaboraciones más reconocidas es la que forma junto al director Tim Burton. Ha participado en siete de sus películas: Edward Scissorhands, Ed Wood, Sleepy Hollow, Charlie and the Chocolate Factory, Corpse Bride (voz), Sweeney Todd: the demon barber of fleet street y en la nueva adaptación del clásico Alicia en el país de las maravillas, dando vida al sombrerero loco.

Depp siempre se ha interesado por personajes especiales, que son diferentes de los demás como Edward Scissorhands o Willy Wonka, el chocolatero en Charlie y la fábrica de chocolate, personajes marginados o simplemente diferentes.

El 18 de febrero de 2008, el portavoz del actor Jude Law informó que éste junto con los actores Johnny Depp y Colin Farrell sustituirían en las escenas finales al fallecido actor Heath Ledger en la película The Imaginarium of Doctor Parnassus. Fue estrenada en España el 23 de octubre de 2009.

El productor Jerry Bruckheimer ya ha confirmado que habrá una cuarta entrega de Piratas del Caribe, que se llamará Pirates of the Caribbean: On Stranger Tides o Piratas del Caribe: En Costas Extrañas, que Johnny estará en ella y que comenzarán el rodaje en 2010. También es muy probable que Johnny interprete al vampiro Barnabas Collins en la adaptación cinematográfica de una antigua serie de televisión. La película estará dirigida por Tim Burton y llevará por título Dark Shadows.

La productora Infinitum Nihil, de la que Johnny Depp es copropietario, ha adquirido los derechos para la adaptación cinematográfica de la novela El manuscrito de Dante, que él protagonizará, según ha informado la revista Variety.

Johnny es un ávido lector y en su tiempo libre disfruta de la pintura y colecciona obras de arte.♥